Michael Scofield
Interpretado por Wentworth Miller, Michael é o gênio arquitetônico que cria um plano audacioso para libertar seu irmão da prisão. Com seu tato e inteligência, ele se torna o coração da série.
Lincoln Burrows
Dominic Purcell dá vida a Lincoln, o irmão de Michael. Acusado injustamente de um crime que não cometeu, ele é a razão pela qual Michael entra em ação.
Sara Tancredi
Sara, interpretada por Sarah Wayne Callies, é a médica da prisão que se envolve com Michael. Sua integridade e coragem a colocam em várias situações de risco.
Theodore "T-Bag" Bagwell
Robert Knepper interpreta T-Bag, um dos vilões mais memoráveis da série. Com sua personalidade manipuladora, ele é um constante desafio para os protagonistas.
Fernando Sucre
Amaury Nolasco é Sucre, o fiel amigo de Michael dentro da prisão. Sua lealdade e habilidades fazem dele um aliado valioso no plano de fuga.
Alexander Mahone
William Fichtner interpreta Mahone, um agente do FBI com um passado complicado. Sua perseguição implacável ao grupo adiciona uma camada de tensão à trama.